Пномпень расположен на пересечении трех рек: Тонлесап, Бассак и Меконг. Согласно легенде, на этом месте был основан монастырь после того, как одна богатая вдова по фамилии Пень нашла здесь 4 статуи Будды в дупле дерева. Холм, на котором стоял монастырь, назывался Пном, отсюда и возникло название города - Пномпень.
В 1434 году кхмерское дворянство, не желая признавать власть сиамского правительства из Ангкора (после захвата его в 1431 году сиамцами) основали новую кхмерскую столицу Пномпень спустя 64 года после того, как на холме Пень был основан монастырь. В течение долгого периода времени кхмерское королевство с центром в Пномпене не являлось суверенным государством, а находилось в зависимости от вьетнамских и тайских правителей. На протяжении 400 лет политика Пномпеня заключалась в постоянном маневрировании между двумя сильными державами.
В апреле 1864 года при содействии короля Нородома кхмерское государство становится протекторатом Франции. За 90 лет французского влияния в Камбодже произошли важные перемены, французы обновили, обустроили и расширили Пномпень. В 1975 году, через 20 лет после окончания французского колониального правления, в стране вспыхнуло восстание 'красных кхмеров', и город Пномпень был практически опустошен в течение нескольких недель. В январе 1979 года в Пномпень вошли вьетнамские войска.
После подписания в 1991 году Парижского мирного договора, Пномпень становится культурным и экономическим центром с многомиллионным населением.